從《震盪效應》聊一聊慢性創傷性腦病

（本文在簡書同步發佈，簡書帳號「影迷白衣狼」）
威爾•史密斯的電影震盪效應，講述了奈及利亞籍的病理解剖醫生本奈特•奧馬魯偶然發現退役橄欖球運動員自殺後腦組織呈現特異性慢性創傷改變，經過四例病例驗證，在神經科專業期刊發表了研究成果。文章引起了NFL的注意和敵視，並聯和媒體和政府多方打壓本奈特。幾年後，又一位著名橄欖球運動員的自殺和遺書才終於給本奈特醫生的研究成果正名，而NFL通過經濟手段輕鬆擺平了5000人的聯合訴訟。

也許我們仍然無法消除生活中的不公，仍然無法對抗強權的蠻橫，但我們起碼可以了解一點實在的醫學知識，儘可能的保護自己和家人。

電影中涉及的慢性創傷性腦病，英文chronic traumatic encephalopathy，簡稱CTE，是一種伴隨有記憶力衰退、抑鬱、痴呆等癥狀的漸進性大腦退化疾病，多發於頭部受創的運動員。很好理解，橄欖球、拳擊、冰球、足球都容易發生。但發生率最高的項目你肯定想不到，居然是賽馬。

其實早在1928年，一位叫做Martland的病理醫生就發表了論文報告了一組拳擊手的類似病例。當然，當時的命名不是CTE，而叫做「拳擊醉酒症候群」（punch drunk syndrome）。1969年Roberts進行了比較科學系統的研究。他在16781名拳擊手中隨機選出了250名，結果其中有35例有神經系統損傷，占比17%。1973年Corsellis醫生發表了12例拳擊手的腦組織的病理學研究結果，明確了腦組織的病理變化。同時代及隨後的幾十年，還有大量針對拳擊手的CTE臨床和病理研究。除了職業因素外，遺傳因素也是CTE的易感因素。然後才輪到電影裡的Bennet醫生的兩篇論文。其實在2002年到2007年間，還有數位研究NFL的運動員CTE的報導。其後，位於麻薩諸塞州沃爾瑟姆市，由波士頓大學醫學院和非營利性組織「運動後遺症研究所」聯合建立了腦部創傷研究中心（CSTE，以下簡稱「腦創中心」），接受已故運動員家屬捐贈的遺體，經過一系列的研究過後，他們也把幕後元兇瞄準了慢性創傷性腦病（CTE）。

慢性創傷性腦病是如何戕害運動員健康的？羅伯特·坎圖教授和其他腦創中心專家通過核磁共振成像技術對幾位罹患慢性創傷性腦病的已故運動員的腦部進行了觀測。「一條重要的線索就是分佈在中樞神經系統附近的Tau蛋白，它們的作用是支撐神經元和細胞之間傳遞分子的微管。」羅伯特·坎圖解釋，「如果腦部遭受頻繁外力衝擊，將使受衝擊區域內的微管變形，最終坍塌，從而迫使神經元與細胞失去正常作用，而Tau蛋白則會在受損區域出現堆積現象。如果我們將一組健康人的腦部掃瞄圖與患者進行比對，很容易看到後者腦部區域成像圖中，微管數目明顯減少，並且有大量的非正常Tau蛋白堆積，呈現出邊緣清晰的深棕色區域。」直至2015年，學界才對驗屍腦組織CTE的病理特徵達成了共識，8名神經病理學家集體對多名患有神經退行性病變（包括阿茲海默及疑似CTE）病人的腦部影像資料進行了雙盲的診斷分析。結果發現CTE相較於其他神經退行性病變存在兩個特徵性改變：腦血管周圍的神經元內的tau蛋白螯合，以及腦溝底部細胞tau蛋白聚集。該結果將於本週舉行的美國神經科學大會上發佈，這是第一次明確CTE為獨立的病理性疾病。
加州大學洛杉磯分校（UCLA）的Small等人通過「非侵人性」技術在病人中也觀測到了類似的現象（tau蛋白聚集沉積）。包括4月6日發表於《美國科學院院報》（PNAS）在內的多項研究報導稱，對多名前NFL運動員注射一種tau蛋白敏感的腦成像劑FDDNP（最初用於觀測阿茲海默症病人腦部β-澱粉樣蛋白的異常沉積）使用PET掃瞄後發現，與病理結果類似的是，患者腦部會呈現tau與澱粉樣蛋白沉積並與阿茲海默等其他神經退行性病變病人間存在顯著差異。

然而Stern對上述結果表示懷疑，他認為FDDNP標記的區域與病理結果並不一致。此外，美國神經病與中風研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIN- DS）的項目負責人Patrick Bellgowan表示，FDDNP可與腦部多種物質結合併不能特異的標記tau蛋白。但UCLA的研究小組堅稱，FDDNP不需要特異性的與tau蛋白結合就可將CTE與其他神經退行性病變相區別。

儘管CTE的研究困難重重，但Stern對此表示樂觀。他發現化合物T807相較於FDDNP而言更能特異性的與tau結合，並能得到與驗屍結果類似的影像學結果。Stern在「美式足球退役運動員訴訟案」證人宣誓中提到，相信在5到10年內一定能出現一種FDA批准的可活體診斷CTE的技術手段。

如何能有效地對運動員進行保護，使其免受外力腦部損傷的襲擊？「加強防護」似乎是最為順理成章的答案。早期橄欖球運動員佩戴的頭盔，來自摩托車手與飛行員裝備的改裝，由厚實的皮革製成，並在護耳處鑿出空洞以便於球員在場上與隊友交流。直到30年代後期，一些運動產品製造商才開始推敲在頭盔內部加裝海綿發泡襯墊，以進一步吸收運動員頭部受到的撞擊衝力。2009年，著名運動裝備廠商Riddell在美國匹茲堡大學醫學院進行了一項為期3年的研究後，推出了新一代冰球與橄欖球頭盔「革命」——它採取了全新的聚碳酸酯材料與發泡內襯，延長了盔體穹面，以及對於球員下頜部位加強保護。佩戴「革命」式新型防護頭盔的運動員每年遭遇腦震盪的機率為5.3%，較之裝備傳統頭盔的對照組減少了2.1個百分點。然而從總體上來看，「革命」與70年前傑拉德·福德拒絕佩戴的前代產品並沒有太大不同。更為激進的設計來自前哈佛大學四分衛芬·費拉納設計的XenithX1，它完全摒棄了發泡內襯防護，而採用自主開發的「震盪吸收系統」，在碳素纖維和聚酯材料構成的頭盔內外層之間，則是18個外形如同粗短圓柱，以人體力學原理不規則分佈的中空熱塑「減震器」。如同耐克10年前開發的Shox減震技術一般，當運動員遭遇頭部撞擊時，外來衝擊能量被這些圓柱有效吸收。

到目前為止，針對CTE還沒有確切的療法。下文將首次描述一個假說：鋰，在標準甚至更低劑量，可從上述三個方面改善或預防CTE，包括預防自殺和痴呆。
預防自殺

鋰，是精神病學文獻中唯一經過證實的可以預防自殺的藥物。在過去幾十年里, 數以萬計人的隨機臨床試驗研究了該藥物，研究者在薈萃分析中將這些試驗數據與安慰劑進行了對比。鋰的效應值很大，它減少了87%的自殺風險(OR 0.13；95%CI 0.03-0.66)。循證醫學中指出鋰可以防止自殺。此外，沒有相關證實其他藥物可以防止自殺。

一項有關抗精神病藥物氯氮平的研究，能否減少自殺企圖的隨機臨床試驗, 沒有出現自殺的行為。換句話說，不能證明氯氮平能夠防止自殺。

眾所周知，抑鬱症可能是自殺最重要的風險因素。同樣廣為人知的爭議, 使用最廣泛的一類藥物5 -羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)，用來治療抑鬱症的同時能否防止甚至導致自殺。很明顯，沒有證據證明SRIs對預防自殺沒有作用。因此，鋰是精神病學中唯一經過證實的可以預防自殺的藥物的說法也是如此。

上述的隨機臨床試驗中，給予精神疾病如單相抑鬱症和雙相情感障礙(主要是後者)患者服用鋰，使用標準劑量(通常約600~1200mg / d)。除了這些隨機臨床試驗的數據，大量流行病學文獻證實, 鋰可以防止精神疾病患者自殺，甚至對那些沒有患精神疾病的普通人群也起到了預防的作用。這些研究都是基於一個地區人口的分析，該地區的地質中存在「高」水平的天然鋰。鋰是一種金屬元素，從岩石中發現，存在於地殼和水源中，先被蔬菜吸收，繼而被動物吸收。鋰是稀有金屬，人體內也有鋰元素的存在，人類的飲食中鋰的正常含量大約為1 mg / d。高鋰飲食中鋰的含量更多，如5mg/d。「低」鋰飲食中鋰的含鋰很少，小於 1 mg / d，甚至完全沒有鋰。不同國家眾多流行病學研究發現，與「低鋰」地區相比「高鋰」地區的居民自殺率更低。

如果如隨機臨床試驗結果顯示的那樣，鋰能防止精神疾病患者的自殺行為；如果如流行病學地質研究結果那樣，低劑量的鋰也能阻止未患精神疾病的常人自殺，那麼，低劑量的鋰或可防止CTE患者自殺，這些人存在情緒癥狀，但嚴格意義上講沒有單相抑鬱或雙相情感障礙為主的精神疾病，為減少鋰的副作用和毒性，對CTE患者採取低劑量的鋰治療可能行得通。

預防老年痴呆症

眾多的動物和人類研究已經證實鋰可以保護神經，還可以延長神經元的壽命。鋰不僅對大腦起作用，還可能對認知障礙甚至是對老年痴呆有積極作用。這一假設已獲得許多精神疾病研究的支持。

由蘇黎世的Jules Angst和他的同事們進行的歷時最長、規模最大的精神疾病前瞻性隊列研究發現， 406例單相抑鬱或雙相情感障礙患者中罹患痴呆的比率非常高。對這些患者隨訪從20世紀60年代開始，對這些調查對象的隨訪一直持續到他們去世前，結果發現，65~68歲的調查組老年痴呆的患病率是22%，是同年齡段普通人患病率的四倍。研究人員發現，與其他藥物(包括抗抑鬱藥物和抗精神病藥物)相比，接受了鋰治療的患者痴呆症的發病率減少了87%(OR 0.23；95%CI 0.06~0.89)。換句話說，鋰把老年痴呆症的患病率降低到了平均水平。

很多鋰治療雙相情感障礙的流行病學研究報告了這樣的結果。大部份隊列研究證實了蘇黎世隊列研究的結果。大部份的研究是橫斷面研究或回顧性研究；因此，蘇黎世隊列的結果是目前為止關於這個話題最有效、最確切的數據。

基於上述的研究，一些研究人員已經開始思考和研究鋰治療老年痴呆。最初一個小型隨機試驗研究表明鋰對老年痴呆的生物標誌物沒有作用，但該研究過小或時間過短，不能測試鋰能否改變早期老年痴呆的進程。已進行了其他三個隨機試驗，結果都表明與安慰劑相比，鋰對減少老年痴呆的嚴重程度和進程有效。

如果鋰不僅可以治療雙相情感障礙患者中的痴呆癥狀，也可以治療其他各種精神障礙患者中的痴呆癥狀，鋰可以有效預防CTE患者發展成為痴呆。

治療情緒和衝動

眾所周知，鋰對情緒癥狀的作用是治療抑鬱和躁狂。該領域的標準文本，比如躁鬱症為這些作用提供了清晰的科學支持。另一作用——鋰似乎可以改善精神疾病患者甚至是正常人的衝動行為，這一作用有時沒有得到很好發覺。後一作用在許多精神疾病(創傷性腦損傷TBI)的臨床研究中均有報告。我們回顧了有關鋰之於TBI的文獻，除了一些臨床報導的作用，一個著名的動物研究發現鋰在神經生物學方面對TBI有幫助。與那麼沒有接受鋰治療的動物相比，接受了鋰治療的動物他們的受傷神經元修複和恢復得更完全。考慮到廣泛的神經科學文獻中鋰對於大腦的作用，這點效果不足為奇。

擺脫tau蛋白

科學文獻已經很好回顧了鋰對大腦的作用，包括增加如腦源性神經營養因子(BDNF)，GSK-3神經保護蛋白質的活性，攔截BCL - 2等有害蛋白。GSK-3，tau蛋白髮展的一個重要因素，已被確認為CTE神經病理上的主要異常因子。CTE患者中存在滔蛋白病變，從而大腦充斥著這種有害的蛋白質。動物研究表明，通過鋰對GSK-3的作用和其他可能的機制，阻礙tau蛋白的發展和累積。

總之，鋰可以治療或預防CTE，包括幫助治療抑鬱和衝動，也防止自殺和痴呆，這一假設很合理，並獲得了臨床科學文獻的支持。公眾、研究人員、頭部外傷人員應給予該潛在療法更多的關注。